Идентификация антибиотиков на основе структурных различий в консервативной аллостерии митохондриального гема

Nature Communications, том 13, номер статьи: 7591 (2022) Цитировать эту статью

3938 Доступов

46 Альтметрика

Подробности о метриках

Авторская поправка к этой статье была опубликована 21 декабря 2022 г.

Эта статья обновлена

Устойчивость к противомикробным препаратам (УПП) является глобальной проблемой здравоохранения. Несмотря на огромные усилия, предпринятые в последнее десятилетие, угрозы со стороны некоторых видов, в том числе устойчивой к лекарствам Neisseria gonorrhoeae, продолжают расти и станут неизлечимыми. Серьезно требуется разработка антибиотиков с другим механизмом действия. Здесь мы идентифицировали аллостерический ингибирующий сайт, скрытый внутри эукариотических митохондриальных гем-меди-оксидаз (HCO), жизненно важных дыхательных ферментов. Стерическая конформация вокруг связывающего кармана HCO высоко консервативна среди бактерий и эукариот, однако последние имеют дополнительную спираль. Это структурное различие в консервативной аллостерии позволило нам рационально идентифицировать бактериальные HCO-специфические ингибиторы: антибиотическое соединение против устойчивой к цефтриаксону Neisseria gonorrhoeae. Молекулярная динамика в сочетании с резонансной рамановской спектроскопией и спектроскопией с остановленным потоком выявила аллостерическую обструкцию канала доступа к субстрату как механизм ингибирования. Наш подход открывает новые возможности в модуляции функций белка и расширяет наши возможности для преодоления AMR.

Устойчивость к противомикробным препаратам (УПП) является глобальной проблемой здравоохранения1. С 2013 года во всем мире было предпринято множество усилий по снижению бремени угроз УПП, однако угрозы со стороны некоторых видов, несмотря на это, продолжают расти: устойчивая к лекарствам Neisseria gonorrhoeae является одной из пяти неотложных угроз2,3. В большинстве стран сообщалось о резистентности к цефтриаксону, последнему варианту эмпирического антибиотика первой линии против Neisseria gonorrhoeae, который продолжает возникать во всем мире4. Гонококковая инфекция может стать неизлечимой из-за высокой степени АМР, что увеличит серьезные осложнения: бесплодие, внематочную беременность и повышенную передачу ВИЧ. Появление резистентных патогенов к доступным в настоящее время антибиотикам вызывает большую тревогу; таким образом, разработка вариантов лечения является обязательным условием борьбы с УПП.

Дыхательная цепь в последнее время привлекла значительное научное внимание как потенциальная мишень для антибиотиков. В качестве оружия для преодоления УПП были одобрены или прошли клинические испытания соединения, воздействующие на дыхательную цепь, например, препараты против паразитов, грибков и особенно лекарственно-устойчивых микобактерий туберкулеза5,6,7,8,9,10. Однако большинство из них являются конкурентными ингибиторами ортостерических сайтов. Поскольку дыхательные ферменты необходимы для жизни, их основная структура обычно сохраняется у разных видов. Структурное сходство и общность субстрата с белками-хозяевами создают риск перекрестной реактивности, которая может быть причиной побочных эффектов11. Следовательно, аллостерический ингибитор является более подходящим выбором, поскольку аллостерические сайты эволюционно менее консервативны в аминокислотной последовательности, чем ортостерические сайты, что теоретически улучшает селективность и снижает токсичность12,13. Однако систематический и стратегический поиск аллостерических ингибиторов еще не начат, особенно против мембранных белков; большинство дыхательных ферментов представляют собой мембранные белки.

HCO — это терминальные дыхательные ферменты, присутствующие во всех трех сферах жизни: бактериях, археях и эукариотах. HCO получают электроны из дыхательной цепи и восстанавливают молекулярный кислород до воды. Эта экзергоническая реакция сочетается с перекачкой протонов через мембрану, что способствует поддержанию движущей силы протонов, которая в дальнейшем используется для производства АТФ14,15,16,17,18. HCO представляют собой многосубъединичные комплексы, и их состав варьируется у разных видов; однако субъединица I является каталитической субъединицей, общей для всех HCO. Он содержит низкоспиновый гем и биядерный центр (BNC), каталитический центр, образованный высокоспиновым гемом и ионом меди. Низкоспиновый гем сначала принимает электроны и передает их БНК для восстановления кислорода16,17,18,19.